In een baanbrekende klinische studie, onlangs gepubliceerd in Nature Communications, hebben onderzoekers van het Luxembourg Institute of Health (LIH), het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) van de Universiteit van Luxemburg, het Allergy Center Wiesbaden, het Universitair Ziekenhuis Ulm, en de Vrije Universiteit Brussel en het UZ Brussel de vroege immuunmechanismen achter het uitzonderlijke succes van immunotherapie met insectengif onthuld. De studie identificeerde vroege moleculaire en cellulaire veranderingen al 8 uur na de eerste immunotherapie-toedieningen, veranderingen die de weg zullen effenen voor curatieve immuuntolerantie. Over het geheel genomen biedt het onderzoek nieuwe inzichten die een revolutionaire impact kunnen hebben op allergiebehandelingen en de resultaten kunnen verbeteren voor miljoenen mensen die lijden aan chronische immuunstoornissen.

Allergische aandoeningen nemen wereldwijd snel toe en zijn inmiddels de meest voorkomende chronische immuun gemedieerde aandoeningen, grotendeels veroorzaakt door moderne leefstijlfactoren en milieubeïnvloedingen. Hoewel allergeen-specifieke immunotherapie (AIT) de enige beschikbare behandeling is die mogelijk bepaalde allergieën kan genezen, varieert de effectiviteit sterk bij verschillende vormen van allergieën. Insectengifallergieën—zoals die veroorzaakt door bijen- of wespensteken—vormen de uitzondering, met klinische genezingspercentages van meer dan 90-95%.

Een nieuwe studie van het Luxembourg Institute of Health (LIH), in samenwerking met het Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), het Allergy Center Wiesbaden, het Universitair Ziekenhuis Ulm, en de Vrije Universiteit Brussel en het UZ Brussel, heeft licht geworpen op de vroege immuunmechanismen die deze opmerkelijk succesvolle therapie ondersteunen. Door te onderzoeken hoe het immuunsysteem een langdurige tolerantie ontwikkelt voor insectengif, identificeerde de klinische onderzoeksstudie belangrijke moleculaire en cellulaire schakelaars die in de vroege stadia van de behandeling optreden, wat hoop biedt op verbeterde AIT voor andere allergische ziekten, waar AIT minder succesvol is, en bijdraagt aan de bredere inspanning om de wereldwijde allergie-epidemie te bestrijden.

“Dit werk is een doorbraak voor allergiewetenschap,” legde mede-eerste auteur van de studie Prof. Sebastian Bode uit, gezamenlijk verbonden aan de afdeling Infectie en Immuniteit (DII) van het Luxembourg Institute of Health, de afdeling Kindergeneeskunde en Adolescentengeneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Ulm, en de afdeling Algemene Kindergeneeskunde, Adolescentengeneeskunde en Neonatologie van het Medisch Centrum–Universiteit van Freiburg, Duitsland. “We hebben vroege immuunresponsen ontdekt, inclusief de regulatie van IL-6 —een molecuul dat meestal wordt geassocieerd met ontsteking— dat mogelijk een volkomen onverwachte cruciale rol speelt bij het herstellen van immuuntolerantie. Deze bevindingen kunnen de start betekenen van effectievere behandelingen voor andere allergieën.”

De studie betrof meer dan 200 bloedmonsters van patiënten, gerekruteerd en behandeld bij het CHL door een team van allergologen, die vervolgens gedetailleerd werden geanalyseerd bij de afdeling Infectie en Immuniteit (DII) van het LIH, de Integrated BioBank of Luxembourg (IBBL), en het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB). Dit is de diepste en meest uitgebreide data-analyse die ooit is uitgevoerd bij patiënten met insectensteekallergieën, die ongeveer 2,6%-4% van de bevolking in Europa en wereldwijd treffen—ongeveer 13-20 miljoen mensen in de EU en het Verenigd Koninkrijk —die het risico lopen op een fatale uitkomst van een insectensteek als ze niet worden behandeld met immunotherapie met insectengif. Internationale samenwerkingen met het UZ Brussel en het Allergy Center Wiesbaden in Duitsland zorgden voor aanvullende expertise, waardoor een grondig en breed onderzoek werd gegarandeerd.

“De reikwijdte en de precisie van deze studie zijn ongeëvenaard,” merkte professor Jorge Goncalves op, datawetenschapper bij het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, Universiteit van Luxemburg. “We hebben geavanceerde algoritmen ontwikkeld om de analyse van de enorme datasets van meer dan 200 miljoen immuuncellen mogelijk te maken, die anders niet verwerkt konden worden met eerdere benaderingen.”
“We hebben onbevooroordeeld elk van de 25.000 genen geanalyseerd in een pathogene T-cel-subgroep, gezuiverd uit de 200 bloedmonsters,” voegde assistent-professor Enrico Glaab toe, een big data-wetenschapper, ook van het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine. “Onze nieuwe tools hebben gegevensverwerking versneld, waardoor we de verborgen vroege moleculaire mechanismen die immuuntolerantie aandrijven, konden blootleggen.”
“Een van de meest revolutionaire bevindingen van de studie was de ontdekking van een gecontroleerde, lage activatie van het IL-6-pad binnen een specifieke immuuncelgroep tijdens allergeen-specifieke immunotherapie (AIT) voor insectengifallergieën,” zei Dr. Feng Hefeng, een van de mede-senior auteurs van de studie. “Hoewel IL-6 meestal bekend staat om het aansturen van ontsteking bij chronische ziekten, onthulde ons onderzoek de onverwachte rol ervan in de overgang van het immuunsysteem naar tolerantie. We ontdekten dat IL-6 tijdens AIT tijdelijk wordt geactiveerd op veel lagere niveaus dan bij typische ontstekingsreacties, wat een cruciale beschermende rol speelt. Deze subtiele maar cruciale activatie helpt het lichaam zich aan te passen aan gifallergenen, bevordert langdurige immuuntolerantie en voorkomt ernstige allergische reacties.”

Het onderzoek benadrukte ook het belang van B-regulerende cellen (Bregs) zeer vroeg tijdens AIT, die van vitaal belang zijn door het produceren van IL-10 om het immuunsysteem in evenwicht te houden bij veel ziekten. Bovendien identificeerde de studie specifieke hybride plastische immuuncellen die kenmerken combineren van verschillende bekende klassieke immuuncelgroepen. Deze hybride cellen spelen een sleutelrol bij het overbruggen van de aangeboren en adaptieve immuunresponsen, waardoor de overgang van het immuunsysteem naar tolerantie wordt vergemakkelijkt. De ontdekking van deze flexibele immuuncellen biedt nieuwe inzichten in de "moleculaire magie" achter immunotherapie met insectengif.

“Allergische aandoeningen zijn de meest voorkomende chronische immuun gemedieerde aandoeningen wereldwijd en treffen miljoenen mensen,” zei Prof. Ludger Klimek van het German Center for Rhinology and Allergology. “Door te begrijpen waarom immunotherapie met insectengif zo effectief is, hopen we therapieën voor andere allergenen te verbeteren en uiteindelijk de groeiende allergie-epidemie te bestrijden.”

Naast zijn wetenschappelijke bijdragen heeft de studie praktische implicaties. De studie toont de noodzaak aan om rekening te houden met natuurlijke dag-nachtritmes bij het ontwerpen van klinische studies, aangezien immuunresponsen gedurende de dag fluctueren. De bevindingen hebben ook geleid tot de ontwikkeling van een interactief immuun-dataplatform dat direct gekoppeld is aan de publicatie en onderzoekers wereldwijd in staat stelt om de resultaten van de studie te verkennen en deze als basis te gebruiken voor verder onderzoek.

"Dit is translationeel onderzoek op zijn best," voegde Professor Jan Gutermuth van de dienst Dermatologie van het UZ Brussel en de Vrije Universiteit Brussel toe. "Ons werk slaat een brug tussen klinische praktijk en baanbrekende wetenschap, waarbij immunotherapie met insectengif als klinisch model wordt gebruikt om de geheimen van immuuntolerantie te ontsluieren. Het potentieel om allergiebehandelingen te transformeren is immens."
"De bevindingen zullen naar verwachting verstrekkende gevolgen hebben, niet alleen voor het verbeteren van allergiebehandelingen, maar ook voor het begrijpen van immuuntolerantie bij andere chronische aandoeningen," concludeerde professor Markus Ollert, hoofdonderzoeker van het werk en directeur van de afdeling Infectie en Immuniteit van het LIH. "Door de 'moleculaire magie' van immunotherapie met insectengif te ontrafelen, komen onderzoekers een stap dichter bij het aanpakken van de wereldwijde allergie-epidemie en het bevorderen van gepersonaliseerde geneeskunde."

De studie werd gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Nature Communications onder de volledige titel:

​"Multiomics approaches disclose very-early molecular and cellular switches during insect-venom allergen-specific immunotherapy: an observational study."

Financiering en samenwerkingen

​Deze studie, geregistreerd in ClinicalTrials.gov, werd uitgevoerd in samenwerking met het Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), waar patiënten werden gerekruteerd en behandeld door allergologen volgens standaard klinische protocollen. Immuunprofilering en monsteranalyse werden uitgevoerd door de afdeling Infectie en Immuniteit (DII) van het LIH en de Integrated Biobank of Luxembourg (IBBL), met data-analyse ondersteund door internationale partners, waaronder EMBL Heidelberg en het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB). Bijdragen van klinische laboratoria in België en Duitsland maakten de verwerking van duizenden allergeen-specifieke antistoffentests mogelijk, wat een multidisciplinaire aanpak aantoont.

Financiering en steun voor samenwerking werden verstrekt door het Luxembourg Personalized Medicine Consortium (PMC), programma's van het Luxemburgs Nationaal Onderzoeksfonds (FNR) (PRIDE, AFR, CORE), de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) langetermijnbeurs, het Horizon Europe-project COMMUTE, de Europese Onderzoeksraad (ERC) onder Horizon 2020, het HPC Bridges-programma, het CoVaLux-programma van de Luxemburgse regering en Action Lions Vaincre le Cancer.

Over het Luxembourg Institute of Health (LIH)

​Het Luxembourg Institute of Health (LIH) is een publieke biomedische onderzoeksorganisatie gericht op precisiegezondheid en streeft ernaar een toonaangevende referentie in Europa te worden voor het vertalen van wetenschappelijke excellentie naar concrete voordelen voor patiënten.

Het LIH plaatst de patiënt centraal in al zijn activiteiten, gedreven door een collectieve verplichting aan de samenleving om kennis en technologie afkomstig van onderzoek naar patiëntgegevens direct te laten bijdragen aan de volksgezondheid. Zijn toegewijde teams van multidisciplinaire onderzoekers streven naar excellentie door relevante kennis te genereren met betrekking tot immuungerelateerde ziekten en kanker. Het instituut omarmt samenwerkingen, disruptieve technologie en procesinnovatie als unieke kansen om de toepassing van diagnostiek en therapieën te verbeteren, met als lange termijn doel het voorkomen van ziekten.

Over het LCSB

​Het Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) is een interdisciplinair onderzoekscentrum aan de Universiteit van Luxemburg. De 250 medewerkers combineren expertise in een breed spectrum van disciplines – van computationele biologie tot klinische en experimentele neurowetenschappen – om de hersenen en hun ziekten te bestuderen. Onderzoek aan het LCSB richt zich op neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer of Parkinson. Samenwerking tussen biologen, medische en computerwetenschappers, fysici, ingenieurs en wiskundigen biedt nieuwe inzichten in complexe biologische mechanismen en ziekteprocessen, met als doel nieuwe instrumenten voor diagnostiek, preventie en therapie te ontwikkelen.

Het LCSB heeft strategische partnerschappen opgezet met wetenschappelijke partners wereldwijd en met alle grote biomedische onderzoekseenheden in Luxemburg. Het centrum voert ook samenwerkingsprojecten uit met ziekenhuizen en onderzoeksgerichte bedrijven, waardoor de vertaling van fundamentele onderzoeksresultaten naar klinische toepassingen wordt versneld, ten behoeve van patiënten.

Over het Centre Hospitalier de Luxembourg

​Een ultramodern ziekenhuis met 581 bedden en een nationaal referentiecentrum voor vele disciplines, het Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL) biedt innovatieve diagnostische en behandelingsdiensten die voldoen aan internationaal erkende kwaliteitsnormen, geaccrediteerd door de Joint Commission International (JCI), evenals een onderwijs- en onderzoeksopdracht als publieke instelling.

Lees meer over: